Tarceva - ( erlotinib ) compresse , erlotinib tablet

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DESCRIZIONE TARCEVA (erlotinib) è un epidermico umano fattore di crescita recettore di tipo 1 inibitore / Epidermal Growth Factor Receptor (HER1 / EGFR) tirosin-chinasi. Erlotinib è un quinazolinamine con il nome chimico N - (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-metossietossi) -4-quinazolinamine. TARCEVA contiene erlotinib come il sale cloridrato che ha la seguente formula di struttura: Erlotinib cloridrato ha la formula molecolare C 22 H 23 N 3 O 4.HCl e un peso molecolare di 429.90. La molecola ha un pKa di 5,42 a 25 ° C Erlotinib cloridrato è scarsamente solubile in acqua, scarsamente solubile in metanolo e praticamente insolubile in acetonitrile, acetone, acetato di etile e esano. solubilità acquosa di erlotinib cloridrato dipende pH con una maggiore solubilità a un pH inferiore a 5 a causa protonazione della ammina secondaria. Oltre la gamma di pH da 1,4 a 9.6, solubilità massima di circa 0,4 mg / mL avviene ad un pH di circa 2. compresse Tarceva sono disponibili in tre dosaggi contenenti erlotinib cloridrato (27,3 mg, 109,3 mg e 163,9 mg) equivalente a 25 mg, 100 mg e 150 mg di erlotinib e dei seguenti ingredienti inattivi: lattosio monoidrato, ipromellosa, idrossipropilcellulosa, magnesio stearato, microcristallina cellulosa, sodio amido glicolato, sodio lauril solfato e biossido di titanio. Le compresse contengono anche tracce di additivi coloranti, tra FD & amp; C giallo # 6 (solo 25 mg) per l'identificazione del prodotto. FARMACOLOGIA CLINICA Meccanismo d'azione e la farmacodinamica Il meccanismo d'azione antitumorale clinica di erlotinib non è completamente caratterizzato. Erlotinib inibisce la fosforilazione intracellulare della tirosin-chinasi associata al fattore di crescita epidermico (EGFR). Specificità di inibizione nei confronti di altri recettori tirosin-chinasi non è stato completamente caratterizzato. EGFR è espresso sulla superficie cellulare delle cellule normali e cellule tumorali. farmacocinetica Erlotinib è circa il 60% assorbito dopo somministrazione orale e la sua biodisponibilità è sostanzialmente aumentata dal cibo a quasi il 100%. La sua emivita è di circa 36 ore ed è eliminato prevalentemente attraverso il metabolismo del CYP3A4 e in misura minore dal CYP1A2. Assorbimento e la distribuzione La biodisponibilità di erlotinib a seguito di una 150 mg dose orale di Tarceva è di circa il 60% e livelli plasmatici di picco si verificano 4 ore dopo la somministrazione. Il cibo aumenta la biodisponibilità sostanzialmente, a quasi il 100%. Dopo l'assorbimento, erlotinib è pari a circa il 93% legato alle proteine ​​all'albumina e alfa-1 glicoproteina acida (AAG). Erlotinib ha un volume apparente di distribuzione di 232 litri. Metabolismo ed eliminazione In vitro del metabolismo del citocromo P450 ha dimostrato che erlotinib viene metabolizzato principalmente dal CYP3A4 e in misura minore dal CYP1A2, e il CYP1A1 isoforma extraepatica. A seguito di una dose orale di 100 mg, il 91% della dose è stato recuperato: 83% nelle feci (1% della dose come genitore intatto) e l'8% nelle urine (0,3% della dose come genitore intatto). Un'analisi farmacocinetica di popolazione in 591 pazienti trattati con agente singolo TARCEVA ha mostrato una emivita mediana di 36,2 ore. È ora di raggiungere la concentrazione plasmatica allo stato stazionario sarebbe quindi 7 - 8 giorni. Non sono relazioni significative di spazio per covariate di età del paziente, sono stati osservati il ​​peso corporeo o di genere. I fumatori avevano un tasso del 24% più alto della clearance di erlotinib (vedi Interazioni sezione). Una seconda analisi farmacocinetica di popolazione è stata condotta che ha incorporato i dati di erlotinib da 204 pazienti affetti da cancro al pancreas che hanno ricevuto Erlotinib più Gemcitabina. Questa analisi ha dimostrato che le covariate colpiscono clearance di erlotinib in pazienti dello studio del pancreas sono stati molto simili a quelli osservati nella prima analisi farmacocinetica singolo agente. Non sono stati identificati nuovi effetti covariate. La co-somministrazione di gemcitabina ha avuto alcun effetto sulla clearance plasmatica. Popolazioni speciali Pazienti con insufficienza epatica Erlotinib è eliminato prevalentemente attraverso il fegato. Non sono attualmente disponibili per quanto riguarda l'influenza della disfunzione epatica e / o metastasi epatiche sulla farmacocinetica di erlotinib (vedi PRECAUZIONI -. I pazienti con insufficienza epatica Reazioni avverse e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE - sezioni Modifiche della dose). Pazienti con insufficienza renale Meno del 9% di una singola dose è escreta nelle urine. Non esistono studi clinici sono stati condotti in pazienti con funzione renale compromessa. interazioni Erlotinib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4, e gli inibitori del CYP3A4 è prevedibile per aumentare l'esposizione. Co-trattamento con ketoconazolo, inibitore del CYP3A4 ha aumentato l'AUC erlotinib da 2/3 (vedi PRECAUZIONI - interazioni farmacologiche e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE - sezioni Modifiche della dose). Il pretrattamento con l'induttore del CYP3A4 rifampicina per 7 giorni precedenti la somministrazione TARCEVA aumentato erlotinib rinvio 3 volte e ha ridotto l'AUC di 2/3. In uno studio separato, il trattamento con rifampicina per 11 giorni, con la somministrazione concomitante di una singola dose di 450 mg di Tarceva il giorno 8 ha determinato un'esposizione media erlotinib (AUC), che era 57,6% di quella osservata dopo una singola dose di 150 mg di Tarceva nel assenza di trattamento con rifampicina (vedi PRECAUZIONI - interazioni farmacologiche e dOSAGGIO e SOMMINISTRAZIONE - sezioni Modifiche della dose). Il pretrattamento e la co-somministrazione di Tarceva diminuito l'AUC di substrato del CYP3A4, midazolam, del 24%. Il meccanismo non è chiaro. In uno studio di fase Ib, non ci sono stati effetti significativi della gemcitabina sulla farmacocinetica di erlotinib, né effetti significativi di erlotinib sulla farmacocinetica di gemcitabina. Nello studio cardine di fase III NSCLC, erlotinib fumatori correnti raggiunto concentrazioni plasmatiche che erano circa 2 volte meno degli ex fumatori o pazienti che non avevano mai fumato. Questo effetto è stato accompagnato da un aumento del 24% nella clearance plasmatica apparente. Quando la farmacocinetica a dose singola di erlotinib sono stati valutati in volontari sani, fumatori correnti eliminato il farmaco significativamente più veloce di ex fumatore o volontari che non avevano mai fumato. L'AUC 0-infinito nei fumatori è di circa 1/3 di quello mai / ex fumatori. Questa esposizione ridotta nei fumatori è presumibilmente dovuto all'induzione del CYP1A1 nel polmone e CYP1A2 nel fegato. (Vedi PRECAUZIONI - Informazioni per la sezione pazienti). STUDI CLINICI Non a piccole cellule del cancro del polmone (NSCLC) - Tarceva somministrato come agente singolo L'efficacia e la sicurezza di agente singolo TARCEVA è stata valutata in uno, in doppio cieco, controllato con placebo, randomizzato su 731 pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di almeno un regime chemioterapico. I pazienti sono stati randomizzati 2: 1 al trattamento con Tarceva 150 mg o placebo (488 TARCEVA, 243 con placebo) per via orale una volta al giorno fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. endpoint dello studio comprendevano la sopravvivenza globale, il tasso di risposta e la sopravvivenza libera da progressione (PFS). La durata della risposta è stata anche esaminata. L'endpoint primario era la sopravvivenza. Lo studio è stato condotto in 17 paesi. Circa la metà dei pazienti (326) avevano stato espressione di EGFR caratterizzato. La tabella 1 riassume le caratteristiche demografiche e della malattia della popolazione dello studio. Le caratteristiche demografiche erano ben bilanciate tra i due gruppi di trattamento. Circa due terzi dei pazienti erano di sesso maschile. Circa un quarto ha avuto uno stato di riferimento per le prestazioni ECOG (PS) di 2, e il 9% ha avuto un PS ECOG all'ingresso di 3. Il cinquanta per cento dei pazienti aveva ricevuto un solo precedente regime chemioterapico. Circa tre quarti di questi pazienti sono stati noti per aver fumato almeno una volta. Tabella 1: Caratteristiche demografiche e la malattia * Fattore di stratificazione come documentato al basale; la distribuzione differisce leggermente dai valori riportati al momento della randomizzazione. La sopravvivenza è stata valutata nella popolazione intent-to-treat. La figura 1 illustra le curve di Kaplan-Meier per la sopravvivenza totale. La sopravvivenza primaria e analizza PFS erano due facce test di log-rank stratificati per ECOG performance status, numero di regimi precedenti, prima di platino, migliore risposta a una precedente chemioterapia. Nota: HR è da modello di regressione di Cox con le seguenti covariate: ECOG performance status, numero di regimi precedenti, prima di platino, migliore risposta a una precedente chemioterapia. P-valore è da due lati log-rank test stratificato per ECOG performance status, numero di regimi precedenti, prima di platino, migliore risposta a una precedente chemioterapia. Una serie di sottogruppi di pazienti sono stati esaminati in analisi univariata esplorative. I risultati di queste analisi sono illustrati nella Figura 2. effetto di Tarceva sulla sopravvivenza era simile per la maggior parte dei sottoinsiemi. Un effetto apparentemente più grande, tuttavia, è stata osservata in due sottogruppi: pazienti con EGFR tumori positivi (HR = 0.68) e nei pazienti che non hanno mai fumato (HR = 0.42). Questi sottoinsiemi sono esaminate più avanti. Figura 2: Rapporto di sopravvivenza Hazard (HR) (Tarceva: Placebo) in sottogruppi in base al pretrattamento Caratteristiche Nota: Raffigurato sono il univariata hazard ratio (HR) di morte nei pazienti Tarceva relativi ai pazienti trattati con placebo, l'intervallo di confidenza 95% (CI) per l'HR, e la dimensione del campione (N) in ogni sottogruppo. Il cancelletto sulla barra orizzontale rappresenta la HR, e la lunghezza della barra orizzontale rappresenta l'intervallo di confidenza del 95%. Un cancelletto alla sinistra della linea verticale corrisponde ad un HR che è inferiore a 1,00, che indica che la sopravvivenza è migliore nel braccio TARCEVA rispetto al braccio placebo in quel sottogruppo. Relazione del singolo agente Tarceva Risultati in NSCLC ad EGFR espressione della proteina di stato (come determinato mediante immunoistochimica) Analisi dell'impatto dello stato di espressione di EGFR sulla effetto del trattamento sul risultato clinico è limitato perché lo stato EGFR è noto per 326 pazienti dello studio affetti da NSCLC (45%). stato di EGFR è stata accertata per i pazienti che hanno già avuto campioni di tessuto prima dell'arruolamento nello studio. Tuttavia, la sopravvivenza nella popolazione EGFR collaudata e gli effetti di agente singolo TARCEVA erano quasi identica a quella nell'intera popolazione di studio, suggerendo che la popolazione testata era un campione rappresentativo. Uno stato di espressione di EGFR positivo è stato definito come avere almeno il 10% delle cellule colorazione per EGFR in contrasto con il cut-off 1% indicato nelle istruzioni del kit EGFR pharmDx TM. L'uso del kit pharmDx non è stato convalidato per l'uso nel cancro del polmone non a piccole cellule. Agente singolo TARCEVA prolungato la sopravvivenza nel sottogruppo positivo EGFR (N = 185; HR = 0.68; 95% CI = 0,49-0,94) (Figura 3) e il sottogruppo di cui EGFR stato era non misurato (N = 405; HR = 0,77; 95 % CI = 0,61 - 0,98) (figura 5), ​​ma non sembrano avere un effetto sulla sopravvivenza nel sottogruppo negativo EGFR (N = 141; HR = 0,93; 95% CI 0,63 - 1.36) (Figura 4). Tuttavia, gli intervalli di confidenza per i EGFR sottogruppi positivi, negativi e non misurate di pazienti con NSCLC sono ampi e si sovrappongono, in modo che un beneficio di sopravvivenza a causa TARCEVA nel sottogruppo negativo EGFR non può essere esclusa. Per il sottogruppo di pazienti con NSCLC che non hanno mai fumato, lo stato di EGFR sembrava essere predittiva di beneficio TARCEVA sopravvivenza. I pazienti che non hanno mai fumato e sono stati EGFR positivo ha avuto un grande beneficio TARCEVA di sopravvivenza (N = 41; HR = 0,28; 95% CI = ,13-0,61). Ci sono stati troppo pochi pazienti negativi EGFR che non hanno mai fumato per raggiungere una conclusione. risposte tumorali sono stati osservati in tutti i sottogruppi EGFR: 11,3% nel sottogruppo positivo EGFR, 9,5% nel sottogruppo EGFR non misurato e del 3,8% nel sottogruppo negativo EGFR. Un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione è stata dimostrata nel sottogruppo positivo EGFR (HR = 0.49; 95% CI = 0,35-0,68), l'EGFR sottogruppo non misurato (HR = 0.60; 95% CI = 0,47-0,75), e meno certo nella EGFR sottogruppo negativo (HR = 0.80; 95% CI = 0,55-1,16). NSCLC - Tarceva somministrato in concomitanza con la chemioterapia I risultati di due, multicentrico, controllato con placebo, randomizzati, studi clinici in più di 1000 pazienti condotti in pazienti di prima linea con NSCLC localmente avanzato o metastatico non ha mostrato alcun beneficio clinico con la somministrazione concomitante di Tarceva con la chemioterapia a base di platino [carboplatino e paclitaxel (Tarceva , N = 526) o gemcitabina e cisplatino (Tarceva, N = 580)]. Cancro del pancreas - Tarceva somministrato in concomitanza con gemcitabina L'efficacia e la sicurezza di Tarceva in combinazione con gemcitabina come trattamento di prima linea è stata valutata in uno, in doppio cieco, controllato con placebo, randomizzato in 569 pazienti con carcinoma pancreatico localmente avanzato, non resecabile o metastatico. I pazienti sono stati randomizzati 1: 1 al trattamento con Tarceva (100 mg o 150 mg) o placebo una volta al giorno in modo continuativo e gemcitabina IV (1000 mg / m 2. Ciclo 1 - giorni 1, 8, 15, 22, 29, 36 e 43 di un ciclo di otto settimane; ciclo 2 e successivi cicli - giorni 1, 8 e 15 di un ciclo di 4 settimane [la dose approvata e il calendario per il cancro al pancreas, vedere il pacchetto di gemcitabina inserto]). TARCEVA o placebo sono stati assunti per via orale una volta al giorno fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. L'endpoint primario era la sopravvivenza. Gli endpoint secondari comprendevano il tasso di risposta e la sopravvivenza libera da progressione (PFS). Durata della risposta e il ruolo di espressione del tumore EGFR in termini di sopravvivenza sono stati inoltre esaminato. Lo studio è stato condotto in 18 paesi. Un totale di 285 pazienti sono stati randomizzati a ricevere gemcitabina più TARCEVA (261 pazienti nel 100 mg di coorte e 24 pazienti nel 150 mg di coorte) e 284 pazienti sono stati randomizzati a ricevere Gemcitabina più placebo (260 pazienti nel 100 mg di coorte e 24 pazienti nella coorte 150 mg). Troppo pochi pazienti sono stati trattati nella coorte 150 mg per trarre conclusioni. La tabella 3 riassume le caratteristiche demografiche e della malattia della popolazione studio che è stato randomizzato a ricevere 100 mg di Tarceva più gemcitabina o placebo più gemcitabina. Baseline caratteristiche demografiche e della malattia dei pazienti erano simili tra i 2 gruppi di trattamento, ad eccezione di una percentuale leggermente superiore di donne nel braccio TARCEVA (51%) rispetto al braccio placebo (44%). Il tempo mediano dalla diagnosi iniziale della randomizzazione è stato di circa 1,0 mesi. La maggior parte dei pazienti presentati con malattia metastatica all'inizio dello studio come la manifestazione iniziale di cancro al pancreas. Circa 1/4 dei pazienti (136/521) ha avuto lo stato di espressione di EGFR caratterizzato. Tabella 3: Caratteristiche demografiche e della malattia: 100 mg di coorte * Unknown include le risposte di 'Unknown' e dispersi. † fattore di stratificazione come documentato al basale; la distribuzione differisce leggermente dai valori riportati al momento della randomizzazione. La sopravvivenza è stata valutata nella popolazione intent-to-treat. La Figura 6 illustra le curve di Kaplan-Meier per la sopravvivenza totale nei 100 mg di coorte. La sopravvivenza primaria e analizza PFS erano due facce test di log-rank stratificati per ECOG performance status e l'estensione della malattia. Nota: HR è da modello di regressione di Cox con le seguenti covariate: ECOG performance status e l'estensione della malattia. P-valore è da due lati log-rank test stratificato per ECOG performance status e l'estensione della malattia. In una serie di analisi esplorative univariata sottoinsieme (i fattori di stratificazione alla randomizzazione e al basale, così come l'intensità del dolore in base al punteggio visivo analogico, lo stato di EGFR, sesso, età, razza e qualsiasi precedente chemioterapia), tutti gli HR nel TARCEVA più gemcitabina braccio rispetto al placebo più gemcitabina braccio fosse inferiore o uguale a 1,0 consistenza suggerendo in tutti i sottogruppi di pazienti. Tuttavia, nei pazienti con punteggio dell'intensità del dolore & gt; 20, Femmina, localmente avanzato, di età ≥65 anni, o performance status 0 o 1, il beneficio di erlotinib era incerto. Figura 7: Rapporto di sopravvivenza Hazard (HR) (Tarceva Placebo.) In sottogruppi in base alle caratteristiche di pretrattamento: 100 mg di coorte Nota: Raffigurato sono il univariata hazard ratio (HR) di morte nei pazienti trattati con erlotinib più gemcitabina rispetto ai pazienti trattati con placebo più gemcitabina, l'intervallo di confidenza 95% (CI) per l'HR, e la dimensione del campione (N) in ogni sottogruppo. Il cancelletto sulla barra orizzontale rappresenta la HR, e la lunghezza della barra orizzontale rappresenta l'intervallo di confidenza del 95%. Un cancelletto alla sinistra della linea verticale corrisponde ad un HR che è inferiore a 1,00, che indica che la sopravvivenza è migliore nel braccio TARCEVA rispetto al braccio placebo in quel sottogruppo. Solo la chemioterapia data in concomitanza con la radioterapia come radiosensibilizzante è stato permesso. Rapporto di cancro al pancreas Trial Risultati di EGFR espressione della proteina di stato (come determinato da immunoistochimica) Analisi dell'impatto dello stato di espressione di EGFR sulla effetto del trattamento sul risultato clinico è limitato perché lo stato EGFR è noto per solo 136 pazienti dello studio (26%) nella coorte 100 mg. Non ci sono state differenze significative nei pazienti o caratteristiche della malattia tra i pazienti per i quali erano noti i risultati e le pazienti per i quali i risultati erano sconosciuti, suggerendo che la popolazione testata era un campione rappresentativo. espressione di EGFR è stata determinata utilizzando il kit EGFR pharmDx TM. In contrasto con il cut-off 1% indicato nelle istruzioni del kit pharmDx, uno stato di espressione di EGFR positivo è stato definito come avere almeno il 10% delle cellule colorazione per EGFR. Il kit pharmDx non è stato convalidato per l'uso nel cancro del pancreas. I risultati di sopravvivenza con Tarceva più gemcitabina rispetto alla sola gemcitabina per stato EGFR sono stati i seguenti: sottogruppo positivo EGFR (N = 70; HR = 0,82; 95% CI = 0.50 -1.32) (Figura 8), EGFR sottogruppo negativo (N = 66 ; HR = 0.75; 95% CI = 0,46-1,23) (Figura 9), e il sottogruppo di cui EGFR stato era non misurato (N = 385; HR = 0.86; 95% CI = 0,70-1,05) (Figura 10). Gli intervalli di confidenza per ogni sottogruppo sono larghe e sovrapposizione e nessuno dei valori p hanno raggiunto la significatività statistica. risposte tumorali sono stati osservati in tutti i sottogruppi EGFR trattamento con Tarceva più Gemcitabina: 5,0% nel sottogruppo positivo EGFR, 9,7% nel sottogruppo negativo EGFR e del 9,2% nel sottogruppo smisurato EGFR. INDICAZIONI E USO Non a piccole cellule del cancro del polmone Tarceva in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare localmente avanzato o metastatico non a piccole dopo il fallimento di almeno un precedente regime chemioterapico. I risultati di due, multicentrico, controllato con placebo, randomizzato, di fase 3 studi clinici condotti su pazienti di prima linea con NSCLC localmente avanzato o metastatico non ha mostrato alcun beneficio clinico con la somministrazione concomitante di Tarceva con la chemioterapia a base di platino [carboplatino e paclitaxel o gemcitabina e cisplatino ] e il suo uso non è raccomandato in quel contesto. Cancro del pancreas Tarceva in associazione con gemcitabina è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma pancreatico localmente avanzato, non resecabile o metastatico. CONTROINDICAZIONI AVVERTENZE Tossicità polmonare Ci sono state segnalazioni infrequenti di grave malattia polmonare interstiziale (ILD) - come eventi, inclusi eventi fatali, nei pazienti trattati con Tarceva per il trattamento del NSCLC, cancro al pancreas o di altri tumori solidi avanzati. Nello studio NSCLC singolo agente randomizzato (vedi paragrafo studi clinici), l'incidenza di ILD-simili eventi (0,8%) è stata la stessa in entrambi i gruppi trattati con placebo e Tarceva. Nello studio il cancro del pancreas - in combinazione con gemcitabina - (vedi STUDI CLINICI sezione), l'incidenza di eventi ILD-simile è stata del 2,5% nel Tarceva più gemcitabina gruppo e 0,4% nel gruppo placebo più gemcitabina gruppo. L'incidenza complessiva di eventi ILD-simile in circa 4900 pazienti trattati con Tarceva da tutti gli studi (compresi quelli non controllati e quelli con chemioterapia concomitante) è stato di circa 0,7%. diagnosi riportate nei pazienti sospettati di avere eventi ILD-simile incluso polmonite, polmonite da radiazioni, polmonite da ipersensibilità, polmonite interstiziale, malattia polmonare interstiziale, la bronchiolite obliterante, fibrosi polmonare, sindrome da stress respiratorio acuto e l'infiltrazione polmonare. I sintomi hanno cominciato da 5 giorni a più di 9 mesi (mediana 39 giorni) dopo l'inizio della terapia con Tarceva. Negli studi di cancro del polmone maggior parte dei casi sono stati associati con fattori di confondimento o concorrenti, quali la concomitante / precedente chemioterapia, precedente radioterapia, malattia del parenchima polmonare pre-esistente, malattia polmonare metastatico, o infezioni polmonari. In caso di insorgenza acuta di, sintomi polmonari inspiegati nuovi o progressivi, quali dispnea, tosse e febbre, la terapia con Tarceva deve essere interrotto in attesa di valutazione diagnostica. Se ILD viene diagnosticata, Tarceva deve essere interrotto e istituito un trattamento appropriato, se necessario (vedi reazioni avverse e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE - sezioni Modifiche della dose). Infarto miocardico / ischemia: Nello studio carcinoma pancreatico, sei pazienti (incidenza del 2,3%) nel gruppo Tarceva / gemcitabina hanno sviluppato infarto miocardico / ischemia. Uno di questi pazienti sono morti a causa di infarto del miocardio. In confronto, 3 pazienti nel gruppo placebo / gemcitabina hanno sviluppato infarto miocardico (incidenza 1,2%) e uno è morto a causa di infarto del miocardio. Incidente cerebrovascolare: Nello studio carcinoma pancreatico, sei pazienti nel gruppo Tarceva / gemcitabina sviluppati accidenti cerebrovascolari (incidenza: 2,3%) Uno di questi era emorragico ed è stato l'unico evento fatale. In confronto, nel / gruppo placebo gemcitabina non ci sono stati incidenti cerebrovascolari. Microangiopatica anemia emolitica con trombocitopenia: Nello studio carcinoma pancreatico, due pazienti nel gruppo Tarceva / gemcitabina sviluppati microangiopatica anemia emolitica con trombocitopenia (incidenza: 0,8%). Entrambi i pazienti trattati con Tarceva e gemcitabina contemporaneamente. In confronto, nel / gruppo placebo gemcitabina non ci sono stati casi di anemia emolitica microangiopatica con trombocitopenia. Gravidanza categoria D Erlotinib ha dimostrato di causare tossicità materna con embrionale associato / letalità fetale e l'aborto nel coniglio in seguito a dosi che portano a concentrazioni di farmaco nel plasma di circa 3 volte quelli ottenuti nell'uomo (AUC a 150 mg dose giornaliera). Quando somministrato durante il periodo dell'organogenesi a raggiungere concentrazioni plasmatiche di farmaci approssimativamente uguali a quelli umani, in base alla AUC, non vi era alcun aumento dell'incidenza di embrionale / fetale o letalità aborto in conigli e ratti. Tuttavia, ratti femmina trattati con 30 mg / m 2 / die o 60 mg / m 2 / giorno (0,3 o 0,7 volte la dose clinica, in mg / m 2 basi) di erlotinib prima dell'accoppiamento fino alla prima settimana di gravidanza ha avuto un aumento del riassorbimento precoce che ha provocato una diminuzione nel numero di feti vivi. Non sono stati osservati effetti teratogeni nei conigli o ratti. Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza che utilizzano TARCEVA. Le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare la gravidanza mentre su TARCEVA. metodi contraccettivi adeguati devono essere utilizzati durante la terapia e per almeno 2 settimane dopo il completamento della terapia. Il trattamento deve essere continuato solo nelle donne in gravidanza se il potenziale beneficio per la madre superi il rischio per il feto. Se Tarceva è usato durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto o rischio potenziale per la perdita della gravidanza. PRECAUZIONI interazioni farmacologiche Co-trattamento con ketoconazolo, inibitore del CYP3A4 aumenta erlotinib AUC di 2/3. Deve essere usata cautela nel somministrare o prendere Tarceva con ketoconazolo e altri inibitori del CYP3A4 forti come, ma non limitato a, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina (TAO), voriconazolo e pompelmo o succo di pompelmo (vedi DOSAGGIO e SOMMINISTRAZIONE - sezione Modifiche della dose). Il pre-trattamento con la rifampicina, induttore del CYP3A4 diminuito erlotinib AUC di circa 2/3 a 4/5, che equivale a una dose di circa 30 a 50 mg in pazienti con NSCLC. L'utilizzo di trattamenti alternativi privi di attività induttiva sul CYP3A4 è fortemente raccomandato. Se un trattamento alternativo non è disponibile, regolando la dose iniziale deve essere presa in considerazione. (Vedi DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE - sezione Modifiche della dose). Se la dose Tarceva è regolata verso l'alto, la dose deve essere ridotta immediatamente alla dose iniziale indicato dopo la sospensione di rifampicina o altri induttori. Altri induttori del CYP3A4 includono, ma non sono limitati a, rifabutina, rifapentina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e erba di San Giovanni (vedi Farmacologia Clinica - Interazioni e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE - sezioni Modifiche della dose). Insufficienza renale Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta o insufficienza renale (inclusi casi fatali) con o senza ipopotassiemia. Alcuni erano secondaria a grave disidratazione dovuta a diarrea, vomito e / o anoressia, mentre altri sono stati confusi con l'uso concomitante di chemioterapia. In caso di disidratazione, in particolare nei pazienti con contribuendo fattori di rischio per l'insufficienza renale (ad esempio, preesistente malattia renale, condizioni mediche o farmaci che possono portare a malattie renali, o altre condizioni predisponenti tra cui l'età avanzata), la terapia con Tarceva deve essere interrotto e dovrebbero essere adottate misure appropriate per reidratare intensamente il paziente. Il monitoraggio periodico degli elettroliti sierici e funzione renale è raccomandato nei pazienti a rischio di disidratazione (vedi reazioni avverse e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE - sezioni Modifiche della dose). epatotossicità aumenti asintomatici delle transaminasi epatiche sono state osservate in pazienti trattati TARCEVA. Sono stati segnalati rari casi di insufficienza epatica (inclusi casi fatali) durante l'uso post-marketing di Tarceva. fattori di confondimento per grave disfunzione epatica hanno incluso preesistente disfunzione epatica da cirrosi, epatite virale, carcinoma epatocellulare, metastasi epatiche o trattamento concomitante con farmaci potenzialmente epatotossici. Pertanto, si raccomanda la funzionalità epatica periodica di test (transaminasi, bilirubina e fosfatasi alcalina). TARCEVA dosaggio deve essere interrotta se alterazioni della funzionalità epatica sono gravi (vedi sezione Reazioni avverse). Pazienti con insufficienza epatica In vitro e in vivo prove suggeriscono che erlotinib viene eliminato principalmente dal fegato. Pertanto, l'esposizione erlotinib può essere aumentata nei pazienti con disfunzione epatica (vedere Farmacologia Clinica - Popolazioni speciali - Pazienti con insufficienza epatica e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE - sezioni Modifiche della dose). Elevato rapporto normalizzato internazionale e sanguinamento potenziale Normalizzato Rapporto elevazioni internazionali (INR) e rapporti occasionali di eventi di sanguinamento tra cui gastrointestinali e non-gastrointestinale sanguinamento sono stati riportati negli studi clinici, a volte associati alla somministrazione di warfarin. I pazienti che assumono warfarin o altri anticoagulanti cumarinici devono essere monitorati regolarmente per i cambiamenti nel tempo di protrombina o INR (vedere la sezione reazioni avverse). Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Erlotinib non è stato testato per la cancerogenicità. Erlotinib è stato testato per la genotossicità in una serie di test in vitro (mutazione batterica, linfociti aberrazione cromosomica umana, e la mutazione delle cellule di mammifero) e un mouse osso prova osseo micronuclei in vivo e non ha provocato danni genetici. Erlotinib non ha danneggiato la fertilità in entrambi i ratti maschi o femmine. Gravidanza Gravidanza categoria D Le madri che allattano Non è noto se erlotinib venga escreto nel latte umano. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte umano e perché gli effetti di Tarceva sui bambini non sono state studiate, le donne dovrebbero essere sconsigliati l'allattamento al seno durante la terapia con Tarceva. uso pediatrico La sicurezza e l'efficacia di Tarceva in pazienti pediatrici non è stata studiata. Usa Geriatric Del numero totale di pazienti che partecipano alla sperimentazione NSCLC randomizzato, il 62% aveva meno di 65 anni di età, e il 38% dei pazienti era di 65 anni o più anziani. Il beneficio di sopravvivenza è stato mantenuto in entrambi i gruppi di età (vedere paragrafo studi clinici). Nello studio il cancro al pancreas, il 53% dei pazienti era di età inferiore ai 65 anni e il 47% erano di 65 anni di età o più. Non sono state osservate differenze significative in termini di sicurezza o farmacocinetica tra i pazienti più giovani e più anziani in entrambi gli studi. Pertanto, nessun aggiustamento di dosaggio sono raccomandati nei pazienti anziani. Informazioni per i pazienti Se i seguenti segni o sintomi si verificano, i pazienti dovrebbero consultare un medico immediatamente (vedere Avvertenze reazioni avverse e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE -. Sezioni Modifiche della dose). diarrea grave o persistente, nausea, anoressia, o vomito Insorgenza o peggioramento della mancanza inspiegabile di respiro o tosse Irritazione agli occhi Le donne in età fertile devono essere avvisati di evitare la gravidanza durante il trattamento con Tarceva (vedi AVVERTENZE - sezione categoria Gravidanza D). I fumatori devono essere avvisati di smettere di fumare mentre assumono Tarceva come le concentrazioni plasmatiche di erlotinib sono ridotte per effetto del fumo di sigaretta (vedi Farmacologia Clinica - sezione Interazioni). REAZIONI AVVERSE La valutazione della sicurezza di Tarceva si basa su 856 pazienti affetti da cancro trattati con Tarceva in monoterapia, 308 pazienti trattati con Tarceva 100 o 150 mg più gemcitabina, e 1228 pazienti trattati con Tarceva in concomitanza con altre chemioterapie. Ci sono state segnalazioni di eventi gravi, anche fatali, nei pazienti trattati con Tarceva per il trattamento del NSCLC, cancro al pancreas o di altri tumori solidi avanzati (vedere Avvertenze e Precauzioni DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE -.. Sezioni Modifiche della dose). Non a piccole cellule del cancro del polmone Gli eventi avversi, indipendentemente dalla causalità, che si sono verificati in almeno il 10% dei pazienti trattati con monoterapia TARCEVA a 150 mg e almeno il 3% più spesso nel gruppo placebo nello studio randomizzato di pazienti con NSCLC sono riassunte da NCI - CTC (versione 2.0) di grado nella tabella 5. Le reazioni avverse più comuni nei pazienti trattati in monoterapia 150 mg di Tarceva sono stati rash e diarrea. Di grado 3/4 eruzioni cutanee e diarrea si è verificato nel 9% e il 6%, rispettivamente, nei pazienti trattati con Tarceva. Rash e diarrea ogni comportato la sospensione dallo studio 1% dei pazienti trattati con Tarceva. Sei per cento e l'1% dei pazienti necessari riduzione della dose per eruzioni cutanee e diarrea, rispettivamente. Il tempo mediano alla comparsa del rash è stato di 8 giorni, e il tempo mediano di comparsa di diarrea è stata di 12 giorni. Tabella 5: Eventi avversi che si verificano più frequentemente (≥ 3%) nel agente TARCEVA singolo gruppo rispetto al gruppo placebo e in ≥10% dei pazienti nel gruppo Tarceva TARCEVA 150 mg N = 485 Fegato anomalie dei test di funzionalità (tra cui alanina elevata aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e bilirubina) sono stati osservati nei pazienti trattati con monoterapia 150 mg di Tarceva. Questi aumenti sono stati prevalentemente transitoria o associati a metastasi epatiche. Grado 2 (& gt; 2,5 - 5,0 x ULN) aumenti di ALT si sono verificate nel 4% e & lt; 1% di Tarceva e pazienti trattati con placebo, rispettivamente. Grado 3 (& gt; 5.0 - 20.0 x ULN) elevazioni non sono stati osservati nei pazienti trattati con Tarceva. TARCEVA dosaggio deve essere interrotta se alterazioni della funzionalità epatica sono gravi (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE - sezione Modifiche della dose). Cancro del pancreas Gli eventi avversi, indipendentemente dalla causalità, che si sono verificati in almeno il 10% dei pazienti trattati con Tarceva 100 mg più gemcitabina nello studio randomizzato di pazienti con carcinoma pancreatico sono riassunti da NCI-CTC (versione 2.0) Grado nella tabella 6. Le reazioni avverse più comuni nei malati di cancro pancreatico trattati con Tarceva 100 mg e gemcitabina sono state l'affaticamento, eruzioni cutanee, nausea, anoressia e diarrea. In Tarceva più gemcitabina braccio, di grado 3/4 eruzioni cutanee e diarrea sono stati riportati ognuno nel 5% dei pazienti con erlotinib più gemcitabina-trattata. Il tempo mediano alla comparsa del rash e diarrea è stata di 10 giorni e 15 giorni, rispettivamente. Rash e diarrea ogni portato a riduzione della dose a 2% dei pazienti, e ha portato la sospensione dello studio in un massimo di 1% dei pazienti trattati con Tarceva più Gemcitabina. La coorte 150 mg è stato associato ad un più alto tasso di alcune reazioni avverse specifiche della classe inclusi rash e ha richiesto una riduzione del dosaggio più frequenti o interruzioni. Tabella 6: Gli eventi avversi che si verificano in ≥10% dei trattati con Tarceva pancreas pazienti malati di cancro: 100 mg di coorte * Include tutti i termini preferiti MedDRA nei Infezioni e infestazioni sistemi e organi TARCEVA + Gemcitabina 1000 mg / m 2 IV N = 259 SOVRADOSAGGIO DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE Il trattamento deve continuare fino a quando si verifica una progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Cancro del pancreas Il trattamento deve continuare fino a quando si verifica una progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Dose Modifiche FORNITURA CONSERVAZIONE Conservare a 25 & deg; C (77 & deg; F); escursioni permesso di 15 & deg; Vedere USP controllata temperatura ambiente.